细菌可能与2016年在布鲁塞尔机场引爆的炸弹碎片一起进入了她的皮肤。也可能是微生物搭上了治疗她伤口的手术器械的便车。不管怎样，尽管经过多年的抗生素治疗，这种“超级细菌”还是拒绝被消灭。
这名妇女在恐怖袭击中幸免于难，但却被耐药肺炎克雷伯菌劫持为人质，这种细菌经常被医院的手术患者感染。只有将抗生素与一种新的实验性治疗相结合，医生才最终摆脱了这种超级细菌。
像这种毁灭性的耐药细菌感染太常见了，它们对全球健康构成了日益严重的威胁。2019年，抗生素耐药细菌直接导致全球约127万人死亡，并导致368万人死亡。仅在美国，耐药细菌和真菌每年就造成约280万例感染和3.5万例死亡。
而且问题越来越严重:美国疾病控制与预防中心(CDC)追踪的18种细菌中，有7种对维持公众健康所必需的普通抗生素的耐药性越来越强。与此同时，制药公司在研制能够击败微生物的新抗生素方面进展缓慢。根据世界卫生组织(WHO)的定义，目前正在开发的针对“重点”细菌的抗生素不到30种，而且这些药物中的大多数仍然像它们的前辈一样容易产生耐药性。
因此，一些科学家正在寻找传统抗生素之外的新武器，以防止超级细菌的滋生。它们新出现的武器库包括杀死细菌的病毒;CRISPR;还有杀死微生物的分子。他们希望这些实验性的治疗方法，其中一些已经在病人身上进行了测试，能够杀死超级细菌，同时又不会产生抗药性。
“对我来说，我们的愿景是超越抗生素，真正看到更广泛的选择，”德国亥姆霍兹RNA感染研究所RNA合成生物学研究小组负责人蔡斯·贝塞尔告诉《生活科学》杂志。
但是，在这些新疗法进入黄金时期之前，世界需要减少抗生素的过度使用和滥用，专家们表示，抗生素的过度使用和滥用正在加速这些救命药物的过时速度。
相关:超级细菌正在上升。我们怎样才能防止抗生素过时呢?
抗生素要么直接杀死细菌，要么减缓它们的生长，让免疫系统来完成这项工作。这些药物通过几种方式起作用——例如，通过阻止细菌建立坚固的细胞壁或复制它们的DNA。减缓生长的抗生素通常会破坏核糖体，核糖体是细菌细胞制造蛋白质的工厂。
许多抗生素针对的是完全相同的分子目标，而所谓的广谱抗生素的机制是如此普遍，以至于它们对两大类细菌都有效:革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌，它们的区别在于它们细胞壁的组成和厚度。特别是广谱抗生素，会迫使体内有害和有益的细菌进化出防御策略，从而排斥或禁用药物，或者改变它们的目标。
细菌可以通过随机的DNA突变，或者通过一种被称为水平基因转移的过程与其他细菌交换“抗性基因”来获得这种防御。通过进行这些基因转移，细菌可以迅速将这种突变传播给体内和环境中的其他细菌种群。
在卫生保健和农业中滥用抗生素给细菌提供了产生耐药性的无限机会，增加了曾经可以治疗的感染变成危及生命的机会。
相关:美国首次发现新的“令人担忧”的耐药淋病菌株
一个多世纪以前，在1928年青霉素被发现之前，就有人提出了一种抗生素的替代品。这种疗法被称为噬菌体疗法，它使用一种被称为噬菌体的细菌感染病毒，或者简称为“噬菌体”，这种病毒通常通过入侵细菌的细胞并将其从内部分裂来杀死细菌。
噬菌体还可以迫使细菌放弃耐药性工具包中的关键工具。例如，一种名为U136B的噬菌体可以对大肠杆菌产生这种作用。为了渗入大肠杆菌，噬菌体使用外排泵，这是大肠杆菌通常使用的一种蛋白质，用于将抗生素泵出细胞。如果大肠杆菌试图改变这种泵以逃离噬菌体，它就会降低细菌泵出抗生素的能力。
耶鲁大学(Yale University)噬菌体生物学与治疗中心(Center for phage Biology And therapy)主任保罗·特纳(Paul Turner)说，与抗生素不同，细菌不太可能对噬菌体疗法产生广泛的耐药性。
特纳和其他专家得出结论，“如果在全球范围内使用噬菌体疗法，就不会像抗生素使用那样导致广泛的耐药性问题，”他告诉《生活科学》杂志。
原因如下:抗生素的滥用和过度使用，尤其是对多种细菌有效的广谱抗生素，极大地加速了抗生素耐药性的发展。相比之下，噬菌体的靶标甚至比窄谱抗生素要窄得多——例如，它的靶标是只在一种细菌的一种或几种菌株中发现的蛋白质。
相关:新药可以通过冻结进化来阻止超级细菌
特纳说，目标细菌仍然可以进化出对单个噬菌体的抗性，但是通过选择正确的噬菌体组合，科学家可以使细菌的进化付出代价。这种代价可能是毒性降低或对抗生素的易感性增加。
迄今为止，噬菌体疗法主要是通过一个被称为“同情使用”的监管框架在布鲁塞尔机场爆炸案受害者等患者身上进行测试的，他们的感染没有其他治疗选择。噬菌体治疗在这些情况下已经显示出成功，在最近对100名患者进行的观察性研究中，他们同时接受了噬菌体和抗生素。
然而，到目前为止，在临床试验中，噬菌体疗法通常并不比标准抗生素或安慰剂效果更好。最近两项试验的结果表明，这种治疗方法对特定的肺部和足部感染有效，但完整的结果尚未公布。
特纳说，未来试验的成功将是噬菌体进入临床的关键。他补充说，这些试验必须证明这种疗法对多种感染有效，确定剂量，并确认噬菌体疗法不会伤害体内的有益细菌。
尽管作为一种强大的基因编辑工具而闻名，CRISPR技术实际上是改编自许多细菌中发现的一种免疫系统:CRISPR- cas。
这种免疫系统的关键组成部分包括分子剪刀，即所谓的Cas蛋白，以及细菌从曾经感染它的噬菌体收集的DNA片段记忆库。通过利用它的记忆库，CRISPR-Cas可以将致命的剪刀引导到入侵噬菌体DNA的精确位置，并将其像一条丝带一样剪断。
不过，有时CRISPR-Cas不会攻击噬菌体，而是会意外地攻击细菌细胞自身的DNA，引发致命的自身免疫反应。这种现象激发了Beisel和他的同事们探索使用CRISPR-Cas来切碎细菌细胞的DNA。
贝塞尔告诉《生活科学》杂志:“它的真正吸引力在于它是一种序列特异性工具，”这意味着它只针对你告诉它的DNA，而不是其他细菌中存在的序列。因此，一旦给病人注射，“CRISPR机制进入一组细胞，但只有那些具有你选择的序列的细胞才会被攻击和杀死。”
如何将CRISPR-Cas植入正确的细菌中?Beisel说，不同的研究小组正在测试不同的传递方法，但目前，最好的策略似乎是将CRISPR机制加载到感染目标细菌的噬菌体中。
相关:科学家发明了“变形”抗生素来对抗致命的超级细菌
贝塞尔是基因座生物科技公司(Locus Biosciences)的联合创始人兼科学顾问。该公司目前正在测试一种crispr增强噬菌体疗法，试验大约有800人参加，处于中期阶段。这种方法结合了噬菌体的杀菌能力和CRISPR-Cas破坏重要细菌基因的能力。与无crispr噬菌体疗法一样，需要临床试验来确定治疗的安全性和适当的剂量。
贝塞尔说:“我认为这些治疗方法将在5到10年的时间内出现。”
除了噬菌体和CRISPR，科学家们还在开发抗生素替代品，利用杀灭细菌的肽(蛋白质构建块的短链)和酶(启动化学反应的特殊蛋白质)。这些分子与抗生素的不同之处在于，它们可以通过瞄准不容易对它们的攻击产生抵抗力的细菌蛋白质，杀死范围很窄的细菌。
实验室制造的称为肽核酸(PNAs)的分子是最有希望的候选者之一。这些工程分子可以被设计用来阻止细菌细胞产生对其生存至关重要的蛋白质。PNAs通过锁定特定的mRNA来实现这一点，mRNA是携带从细胞控制中心到蛋白质构建位点构建蛋白质指令的遗传分子。PNAs不能自己进入细菌细胞，所以它们通常附着在其他容易穿过细菌细胞壁的肽上。
Beisel解释说，通过靶向细胞在不伤害自身的情况下无法改变的蛋白质，PNAs可以避免引发耐药性。这种经过改造的分子也可以用来针对直接导致抗生素耐药性的蛋白质，例如，用于将抗生素排出细胞的外排泵或能够使药物失效的酶。通过清空细菌的耐药工具箱，PNAs可以使其容易受到标准治疗的影响。
抗菌PNAs仍在实验室培养皿和动物中进行测试，尚未进入人体试验。而且，科学家需要确保基于pna的治疗不会无意中扰乱人体细胞或有益细菌。
相关:成群的细菌发出“死亡尖叫”，帮助它们的同伴在抗生素攻击中幸存下来
除了像PNAs这样的多肽，被称为溶酶的酶是另一个有希望的治疗选择。在自然界中，噬菌体用溶酶将细菌从内部分裂开。它们就像一把小剑，切开细菌细胞的外壁，把内脏洒出来。分子军刀不太可能促进耐药性，因为细菌不能轻易改变溶酶所针对的基本细胞壁成分。
溶酶素在接触细菌后迅速杀死细菌，它们可以非常具体，杀死某些类型的细菌，同时保留其他类型的细菌。此外，可以在实验室中调整溶酶，以改变它们针对的细菌，提高它们的效力，并提高它们在体内的持久性。
一些溶酶素已经进入了有数百名参与者参与的中后期人体试验，它们被测试为抗生素的补充治疗，但结果好坏参半。
在这些新一代细菌杀手进入市场之前，必须立即采取措施阻止超级细菌的崛起，首先要防止滥用抗生素，因为抗生素会迫使细菌进化出耐药性。
例如，在开抗生素处方之前，医生可以更努力地确认是细菌而不是病毒导致了病人的感染，四个INSPIRE-ASP试验的首席研究员施卢蒂·戈希尔(Shruti Gohil)博士说。INSPIRE-ASP试验由联邦政府资助，旨在改善医院抗生素的使用。其他保障措施包括审核医生的处方，看看是否可以使用窄谱药物而不是广谱药物，或者对广谱药物要求特别许可。Gohil说，这些步骤不仅在医院，而且在从初级保健到牙科等所有开抗生素处方的地方都是必不可少的。
医生和病人之间的每一次互动都很重要。
Gohil强调，“通过降低个体风险，你预计你将降低整体人群水平的风险”，并最终削减耐多药细菌的流行。
版权所有2023生活科学，一个未来的公司。版权所有。本材料不得出版、广播、重写或重新分发。
资讯来源：http://www.51hwe.com/news/show/144606/
